La actividad física como mecanismo de resistencia o resiliencia en el síndrome de Down y la enfermedad de Alzheimer

Fleming VL, Peven J, Helsel BC, et al.

Waisman Center, University of Wisconsin–Madison, Madison, Wisconsin, USA
Physical activity as a resistance or resilience mechanism in Down syndrome Alzheimer’s disease. Alzheimer’s Dement. 2025;11:e70127. https://doi.org/10.1002/trc2.70127

RESUMEN

Los adultos con síndrome de Down (SD) presentan riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer (EA). Factores del estilo de vida, como la actividad física de moderada a vigorosa (AFMV), reducen el riesgo o retrasan la aparición de la EA. Este estudio tuvo como objetivo determinar si la AFMV confiere un efecto de resistencia (patología de la EA) o resiliencia (deterioro cognitivo) en la relación entre la patología de la EA y el deterioro cognitivo en el SD.

Los análisis incluyeron a 69 adultos con síndrome de Down (de 26 a 58 años) que participaron en un estudio longitudinal de 3,29 años. Un acelerómetro de actigrafía evaluó la actividad física moderada a intensa (AFMV) durante 7 días. Las medidas, administradas directamente y reportadas por informes de cuidadores, evaluaron el funcionamiento cognitivo, específicamente la memoria y los síntomas de demencia. Los biomarcadores de neuroimagen cuantificaron la carga de beta amiloide (Aβ), evaluada mediante tomografía por emisión de positrones (TEP).

En los modelos de regresión, la AFMV inicial no se asoció con el nivel inicial ni con el cambio en la carga global de Aβ a lo largo de 32 meses. Sin embargo, la AFMV inicial (β = −0,005 a −0,004, p < 0,05) moderó significativamente la asociación entre los incrementos de la carga de Aβ y el deterioro de la función cognitiva. Los adultos con síndrome de Down que realizaron una mayor AFMV experimentaron un menor deterioro cognitivo en comparación con los adultos con síndrome de Down que realizaron una menor AFMV, quienes presentaron una carga de Aβ similar.

Se analiza la razón por la que la MVOA puede ayudar a mantener el funcionamiento cognitivo en la fase inicial de la progresión hacia la patología propia de la EA en el SD.

Fundamento

La actividad física de grado moderado a fuerte (moderate-to-vigorous activity: AFMV) promueve un envejecimiento cerebral sano. En la población neurotípica adulta, ya mayor, la realización de AFMV (≥ 3 equivalentes metabólicos [METs]) reduce el declive cognitivo relacionado con el envejecimiento y disminuye el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA). La EA es una enfermedad neuropatológica progresiva que está asociada a la presencia de placas de beta-amiloide y ovillos neurofibrilares tau. Los ensayos clínicos de ejercicio que promueven la AFMV en las poblaciones de riesgo demuestran efectos prometedores para prevenir la patología EA y aumentar la reserva cognitiva.

Los modelos teóricos sugieren que la AFMV reduce el riesgo de EA mediante los ejercicios de resistencia (es decir, reduce la probabilidad de que se formen placas de Aβ) y de resiliencia (es decir, promueve la salud cerebral para mantener el funcionamiento cognitivo pese a la presencia de placas Aβ). En apoyo del efecto resistencia, los adultos mayores que ejecutan AFMV en alto grado presentan valores más bajos de Aβ analizado por tomografía de emisión de positrones (PET) y de tau fosforilada total analizada en el líquido cefalorraquídeo (LCR), que en compañeros de edad similar que realizan AFMV en menor grado. Se han descrito resultados similares en adultos con riesgo genético de EA debido a su historia familiar o por ser portadores de la apolipoproteína E-4 o por tener un gen de EA autosómico dominante. Por ejemplo, Müller et al. estratificó a adultos con genes EA autosómicos dominantes (esto es, presenilina 1, presenilina 2 y APP [proteína precursora de amiloide]) en grupos de alta (≥ 150 min/semana de AFMV) y baja (< 150 min/semana de AFMV) actividad física. El grupo de alta AFMV mostró una mejor actividad cognitiva, un menor nivel de tau total en el LCR, una mayor carga de Aβ₄₂ en plasma, y un menor nivel de Aβ (medido por PET) que el grupo con baja AFMV.

Los estudios en la población general adulta mayor demuestran también el efecto resiliencia de la AFMV sobre la EA. Los adultos mayores que ejecutan más AFMV muestran un mejor funcionamiento cognitivo que los que ejecutan menos AFMV a pesar de tener niveles similares de patología propia de la EA (PET Aβ). Por ejemplo, en 182 adultos mayores no afectados clínicamente (es decir, personas sin signos clínicos de alteración cognitiva), Rabin et al. informaron que una AFMV más alta en la línea de base atenuó la asociación entre la carga elevada de PET Aβ y el posterior declive cognitivo y la atrofia de la sustancia gris; específicamente, en los adultos mayores con mayor AFMV en la línea de base el PET Aβ elevado fue asociado con menos declive cognitivo y atrofia de la sustancia gris. Es decir, el AFMV puede no solo prevenir o retrasar el depósito de Aβ sino también promover un capital neurobiológico capaz de demorar los efectos desencadenados por la carga de Aβ y mantener el funcionamiento cognitivo durante más tiempo. Este capital neurobiológico puede tomar la forma de un mejor funcionamiento cerebrovascular, o una menor inflamación, o menos alteraciones de la sustancia blanca.

Los adultos con síndrome de Down (SD) tienen predisposición a desarrollar la EA debido a las tres copias del gen APP que terminan por producir un exceso de Aβ. El riesgo a lo largo de su vida de desarrollar EA en el SD es del 90%, observándose ya placas de Aβ en su treintena, e inicio de demencia en la década de sus 50. No queda claro si la AFMV ejerce efectos de resistencia o de resiliencia en la EA del SD. Trabajos recientes muestran asociaciones positivas entre MPVA y actividad cognitiva en los adultos con SD. Específicamente, en estudios transversales, niveles altos de AFMV han mostrado asociación positiva con un mejor funcionamiento ejecutivo, memoria, habilidad visoespacial, y menores síntomas de demencia en los adultos con SD. Además, Pape et al. hallaron que, en dos momentos separados entre 23 y 28 meses, los niveles más altos de MPVA estaban asociados con un menor declive de memoria y menores nuevos síntomas de demencia en 91 adultos con SD.

Basados en la anterior investigación, el estudio actual examinó si la MPVA: 1) predecía cambios en la PET Aβ a lo largo de los 32 meses (resistencia) y 2) moderaba la asociación entre aumentos de la PET Aβ y descensos en la ejecución cognitiva (resiliencia). Los participantes fueron reclutados de un estudio sobre estilos de vida del Alzheimer Biomarkers Consortium-Down Syndrome (ABC-DS) (29) y cumplieron dos ciclos de recogida de datos (separados por 32 meses). El AFMV fue valorado en la línea de base del estudio mediante acelerómetro sujetado a la muñeca. La carga de PET Aβ fue valorada en la línea de base mediante carbono-11 Pittsburgh compuesto B [¹¹C] PiB), y posteriormente a los 32 meses de seguimiento. En línea con los hallazgos en personas sin SD, la hipótesis fue que habría un efecto “resistencia” al existir menos carga de PET Aβ en los modelos que controlaran la edad. Y que la AFMV ejercería un efecto “resiliencia” al mitigar la relación entre el aumento de PET Aβ y el declive cognitivo.

Resultados y Análisis

Los análisis incluyeron a 69 adultos con SD (edad entre 26 y 58 años) que participaron en un estudio longitudinal a lo largo de 3,29 años. Se valoró la AFMV a lo largo de 7 días mediante acelerómetro actigráfico. Mediante tests administrados directamente e informes de cuidadores se valoró el funcionamiento cognitivo. Los biomarcadores por neuroimagen cuantificaron la carga de Aβ, mediante tomografía de emisión de positrones (PET).

En los modelos de regresión, la AFMV no mostró asociación con el nivel basal o el cambio en la carga de Aβ cerebral a lo largo de los 32 meses. Sin embargo, la AFMV en la línea de base moderó significativamente la asociación entre los incrementos de la carga de Aβ y los declives en el funcionamiento cognitivo. Los adultos con SD que ejercieron mayor AFMV experimentaron menor declive cognitivo si se comparan con los que ejercieron baja AFMV.

Los hallazgos de este estudio sugieren que la AFMV puede generar resiliencia en la fase temprana de la patología EA en los adultos con SD, de modo similar a la que se aprecia en los estudios realizados en personas que no tienen SD. Concretamente, los adultos con SD que realizaron AFMV en grado alto (vs. bajo grado) valorada en la línea de base mostraron un menor declive en la memoria (modified Cued Recall Test: mCRT total) y menos síntomas de demencia cognitiva nuevos comunicados por los informantes conforme aumentaba la PET Aβ. Es interesante la observación de que el nivel de AFMV basal no modificó la asociación entre el aumento de PET Aβ y los síntomas de demencia social (p. ej., el cambio en el retraimiento social y el ánimo). Esto puede deberse a que los cambios cognitivos (más que los sociales o los conductuales) habían sido evaluados de manera más constante en el comienzo de la progresión de la EA hacia la demencia. En el futuro se habrán de explorar los mecanismos biológicos que promueven el posible efecto resiliencia de la AFMV sobre la EA en el SD. En los estudios de población no SD, la AFMV está asociada con mejoras en la salud vascular y metabólica, menor inflamación y menor estrés oxidativo. Por ejemplo, en estudios realizados en ratones y en personas, se ha visto que la intensa actividad física promueve un aumento en la producción de lactato y de factores neurotróficos derivados del cerebro, procesos que son considerados como reductores de los efectos neurodegenerativos de los depósitos de Aβ. Por tanto, es posible que la AFMV opere de manera similar en la EA asociada al SD (DSAD).

La AFMV se asocia con un menor deterioro cognitivo relacionado con el envejecimiento y un menor riesgo de EA en la población adulta general. En anteriores estudios transversales, se relacionó la AFMV con un mejor funcionamiento cognitivo en adultos con SD. El presente estudio investigó si la AFMV opera mediante una vía de resistencia (es decir, menos carga de Aβ a cada edad) o de resiliencia (es decir, mejor función cognitiva para una determinada carga de Aβ) en los adultos con SD. Los resultados no apoyan el factor resistencia de la AFMV. Esto es: una mayor AFMV no mostró asociación con un menor PET Aβ para una determinada edad, ni mostró asociación con una menor acumulación de Aβ a lo largo de los 32 meses. Este resultado es contrario al obtenido en adultos mayores de la población general, en los que a mayor AFMV había menor PET Aβ para una edad determinada. Sin embargo, muchos estudios que apoyan la vía de la resistencia en los adultos mayores de la población general han sido principalmente transversales o cubriendo un corto espacio de tiempo. Además, es posible que la mayor producción de Aβ debida a las tres copias del gen APP en el SD oscurezca cualquier beneficio que la AFMV suscite para reducir la acumulación de Aβ. Es posible también que la AFMV retrase el comienzo de acumulación de Aβ en los adultos con SD, pero los efectos sean pequeños y se necesite una muestra mayor para poder detectarlos. Por último, podría ser que la AFMV creara resistencia para otros aspectos de la patología EA (p. ej., la acumulación de tau en lugar de la de Aβ), o bien que se refleje mejor en los biomarcadores de plasma o de LCR y otros biomarcadores de imagen. Habrán de examinarse estas posibilidades en nuevos estudios.

En resumen, las intervenciones en el estilo de vida que promueven la AFMV pueden ofrecer una estrategia de bajo coste capaz de mantener la función cognitiva en los adultos con SD que están envejeciendo, especialmente en presencia de una carga temprana de Aβ (resiliencia). Se necesitan más ensayos clínicos para probar el efecto de la AFMV sobre el retraso del declive cognitivo relacionado con la EA en el SD a lo largo del tiempo.

COMENTARIO

Se ha demostrado que la actividad física de moderada a vigorosa (AFMV), reduce el declive cognitivo relacionado con el envejecimiento y disminuye el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA) en la población general. La AFMV reduce el riesgo de EA mediante los ejercicios de resistencia (reduciendo la probabilidad de que se formen placas de Aβ) y de resiliencia (promoviendo la salud cerebral para mantener el funcionamiento cognitivo pese a la presencia de placas Aβ).

El presente estudio analizó los efectos de la AFMV en un grupo de adultos con síndrome de Down, comprobando que quienes realizaron mayor AFMV experimentaron menor declive cognitivo. Aunque los resultados no apoyaron el factor resistencia y son necesarios más ensayos para probar el efecto sobre el retraso del declive cognitivo, todo parece indicar que promover un estilo de vida que incluya la actividad física de moderada a vigorosa de manera regular, ayuda a mantener la función cognitiva de los adultos en la etapa de envejecimiento.